Leukämische Erkrankungen


Weiterführendes Informationsangebot bezüglich leukämischer Erkrankungen wie auch zu Behandlungsmöglichkeiten und Therapien.

Information available on leukemic diseases



The  acute  leukemias  are  clonal  malignant  disease  of the  blood -forming  bone  marrow. At the  initial  onset of disease  is  the  degeneration of a  precursor  cell  of  blood formation which  can  not  ripen  more  and  more  uncontrollably When  healthy , these progenitor  cells (=  cells capable of  all  kinds  of healthy mature  blood cells  of training and  submit  to  the  circulating  blood Red  blood cells  that contribute to  oxygen  transport:

  • Red  blood cells  that contribute to  oxygen  transport;
  • all  varieties  white  blood cells  (bacteria - eating  cells  granulocytes  and  monocytes ; Immune  defense  cells =  T - and  B - lymphocytes,  plasma  cells which all serve  the immune response and  the  rare  eosinophils  and  basophils
  • and  finally Blutplättchen = Thrombozyten which are  important  for  hemostasis .

In  acute  leukemia  is  usually  a  precursor  cell  degenerate  to that  white  blood cells  thatthe  formation  of  bacteria - feeding  blood cells  (granulocytes ,  monocytes )  areresponsible .  Less  often  it  is  a  precursor  cell  of our  immune  cells  ( T - and B - lymphocytes).  By  unrestrained  proliferation  of the  degenerate ,  immature  ( = leukemic )  cells  in the bone  marrow  to  normal  blood  formation  is suppressed  andrepressed .  By  the  displacement  of  normal  hematopoiesis  the  vital  supply  falls  graduallyto  blood  cells ,  which  manifests  itself  in  low blood  levels :  is  due to  inadequate  formationof  red  blood cells  are  increasing  anemia  ( anemia)  a ;  more  quickly  it  comes  to the  lackof  normal  bacteria - eating  cells  ( Neutropenia ,  agranulocytosis ),  and  is essential forhemostasis  platelets  ( thrombocytopenia).  Most of the  initial  symptoms of  acuteleukemias  derive  from this  lack  of  blood  supply  from  the  bone  marrow  ( see  symptoms) .


By microscopic  examination  of  blood count  and  bone  marrow  two  major  groups are:

  1. the  acute  myeloid  leukemia  ( AML),  which  include  80-90%  of  acute  leukemia  in adults . These  forms  result from  the  degeneration of  the  precursors of our  bacteria - eating  cells ;
  2. Acute  lymphoblastic  leukemia  ( ALL),  which account for  only  about 10-20 % of  acuteleukemia  in adults These  forms  arise  from  the  degeneration  of  progenitor  cells of  ourimmune  cells  ( lymphocytes).  For  accurate  characterization  of the cell  type  differentstaining  methods  are  used  in blood  and  bone  marrow  smears which  must  be investigated  and  assessed  under a microscope.  Today, it is  also  customary toexamine  them with modern  testing equipment , the surface  structure  of the leukemiacells  more precisely  to  explore  ( immuno - phenotyping  by  flow  cytometry ) and  the kind  ofdegeneration  of  the precursor  cells  by  chromosome  analysis  ( cytogenetics,  molecularbiological  tests ).  The characterization of  leukemia  cells  is important for  theestablishment  of the therapy  and  prognosis  assessment.



 


Behandlungsplanung

Ohne die Behandlung mit Chemotherapie-Medikamenten verlaufen die akuten Leukämien innerhalb Wochen tödlich. Eine kurative Behandlung (= Therapie mit dem Ziel einer vollständigen Heilung) ist nur mit intensiven, wiederholten Chemotherapien möglich. Folge dieser intensiven Behandlungen ist regelmässig, dass auch die noch verbleibende normale Blutbildung vorübergehend ausgeschaltet wird (Knochemark-Aplasie). Dadurch verschlimmert sich der oben erwähnte Mangel an normalen Blutzellen noch weiter. An eine Besserung der Blutwerte ist erst zu denken, wenn sich die normale Blutbildung nach einem abgeschlossenen Chemotherapie-Zyklus wieder zu erholen beginnt, wozu mehrere Wochen nötig sind.

Solche Therapien sollten wegen ihrer Komplexität nur an Zentren mit genügend grosser ärztlicher Therapieerfahrung und entsprechend ausgebildetem Pflegepersonal vorgenommen werden. Die Verfügbarkeit wichtiger Labors (Hämatologie, Bakteriologie, Virologie), von Röntgen-diagnostischen Einrichtungen (Computer-Tomographie, Magnetresonanz, Ultraschall) und eines Bluttransfusionsdienstes kommt grosse Bedeutung zu. Die Knochenmark- oder Stammzell-Transplantation steht nicht am Anfang der Therapie der akuten Leukämien, sondern ist erst nach abgeschlossener Erst- oder Zweitbehandlung mit konventioneller Chemotherapie möglich.




Erstbehandlung der akuten myeloischen Leukämien (AML)

Eine Erstbehandlung mit kurativer Intention stellt an den Patienten wie seine Familie hohe Ansprüche. Neben diagnostischen Interventionen (Knochenmarkpunktion, Einlage zentraler Venenkatheter, gelegentlich auch Punktion anderer Organe, selten Magen-Darm- oder Lungenspiegelung etc). stehen dem Patienten die Nebenwirkungen der intensiven Chemotherapien bevor (Verschlechterung des Allgemeinzustandes, Uebelkeit, Erbrechen, Durchfälle, Schleimhautentzündungen, Haarausfall).
Hinzu kommen Sekundärfolgen des mehrwöchigen Ausfalls der normalen Blutbildung: Alle Patienten müssen mehrfach mit Blut- und Blutplättchen-Transfusionen versorgt werden. Praktisch alle Patienten bedürfen wegen Fiebers einer breiten antibiotischen Therapie und 50-70% erleiden mindestens eine schwere Infektionskomplikation (Sepsis, Weichteilinfekte, Lungenentzündungen). Schwere Blutungskomplikationen sind seltener dank der prophylaktischen Transfusionen von Blutplättchen. Ein Spitalaufenthalt von mehreren Wochen steht bevor. Aus diesen Gründen sollte vor Therapieentscheid mit dem Patienten eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Analyse gemacht werden.

Induktionstherapie

Die Behandlung beginnt mit der Induktionstherapie. Darunter versteht man die intensive chemotherapeutische Erstbehandlung bis zum Verschwinden der Leukämiezellen aus dem Blut und Knochenmark. In den meisten Fällen wird dazu eine Kombination von 2 seit vielen Jahren bewährten Chemotherapeutika gewählt (3 Tage Daunorubicin oder Idarubicin, 7 Tage Ara-C). Diese Medikamente müssen zwingend über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden.
Etwa zwei Drittel der Patienten sprechen bereits auf den ersten Behandlungszyklus an, d.h. sie zeigen eine zumindest deutliche Verminderung der leukämischen Zellen in einer erneuten Knochenmark-Kontrolle. Bei diesen wird nach Erholung der Blutbildung (meistens 3-4 Wochen nach Chemotherapie) mit der Konsolidationstherapie fortgefahren (siehe dort).

Beim übrigen Drittel hat die leukämische Infiltration des Knochenmarkes nach dem ersten Behandlungszyklus nicht oder nur geringfügig abgenommen, sodass ein zweiter Behandlungszyklus rasch, d.h. zwei bis drei Wochen nach Beginn des ersten Zyklus angeschlossen werden muss. Ob dazu dieselbe Medikamenten-Kombination oder andere, sogenannt „nicht-kreuzresistente“ Kombinationen verabreicht werden, macht keinen gesicherten Unterschied bezüglich Prognose. Patienten, die rasch einen zweiten Zyklus benötigen, sind hingegen generell (wegen der langdauernden Phase ohne normale Blutbildung) vermehrt gefährdet für schwere Infektionskomplikationen, insbesondere auch Pilzinfektionen.

Insgesamt erreichen 70-85% der Patienten durch die Induktionstherapie einen Leukämie-freien Zustand (= Remission). Diese bedürfen für die Aufrechterhaltung der Remission jedoch weiteren Therapien (siehe Postremissionstherapie). Die übrigen Patienten, die auf die ersten 2-3 Behandlungszyklen nicht leukämiefrei werden, haben eine sehr ungünstige Prognose.

Postremissionstherapie

Unter Postremissionstherapie versteht man die weitere Chemotherapie nach Erreichen einer Remission, dh. nachdem mit konventionellen Methoden keine verbleibenden Leukämie-Zellen mehr nachweisbar sind. Patienten, welche durch die Induktionstherapie leukämiefrei geworden sind, weisen jedoch oft einen mit herkömmlichen Untersuchungsmethoden nicht mehr fassbaren Restanteil von 109 bis 1010 Leukämie-Zellen auf (sog. minimal residual disease), die das Auftreten von Leukämie-Rückfällen innerhalb weniger Monate gut erklären.

Der Nutzen einer Postremissionstherapie für die Verlängerung der Remissions- und Ueberlebenszeit gilt als gesichert. Es wurden dazu bisher drei verschiedene Behandlungskonzepte angewandt:

1. Erstens Erhaltungstherapie (= eine im Vergleich zur Induktionsbehandlung deutlich weniger starke, ambulant verabreichbare Behandlungie mit Chemotherapie von bis zu drei Jahren Dauer);

2. Zweitens Konsolidationstherapie ( = weitere 1-3 Chemotherapie-Zyklen von vergleichbarer Stärke wie die Induktionsbehandlung, wozu jedes Mal eine erneute Spitalisation nötig ist);

3. Drittens Intensivierung (d.h. Chemotherapien mit deutlich höheren Dosen oder Ganzkörperbestrahlung gefolgt von Knochenmark- oder Stammzell-Transplantation).

Konsolidationstherapie

Die ausschliessliche Anwendung einer Erhaltenstherapie (ohne jede Konsolidation) wird heute bei der AML kaum mehr angewandt. Die Konsolidation stellt seit Jahren die Regel dar. Sie basiert auf dem Konzept einer schrittweisen Reduktion der noch verbleibenden, „unsichtbaren“ Leukämie-Zellen durch mehrere, aufeinanderfolgende Chemotherapie-Zyklen unter Nutzung der rascheren Erholung der normalen Blutbildung zwischen den einzelnen Zyklen.
Meistens werden innerhalb weniger Monate 2-3 Konsolidationen durchgeführt. Dabei werden dieselben wie auch andere, nicht kreuzresistente Kombinationen von Chemotherapie eingesetzt. Trotz zahlreicher innovativer Strategien stagnierte die mittlere Remissionsdauer bei 12-15 Monaten, während der Anteil Patienten mit langer Remissionsdauer (> 2 Jahre: 25-40%) eine leichte Verbesserung erfuhr.

Auf diesem Hinteregrund wundert es nicht, dass mit der Intensivierung neue Wege zur Prognoseverbesserung gesucht wurden. Das Konszept der Dosiserhöhung als Mittel zur weiteren Reduktion der „unsichtbaren“ Leukämie-Zellen wurde dabei begründet durch die Beobachtung, dass zwischen Dosiserhöhung und Wirkungsverbesserung ein positiver Zusammenhang besteht. Diese sog. „Dosis-Wirkungs-Korrelation“ trifft insbesondere für das Medikament Ara-C zu. Mehrere Studien zeigen, dass Intensivierungen mit hochdosiertem Ara-C (auf das rund 10-fache der Induktionszyklen ) eine Verlängerung der mittleren Remissionszeit auf > 24 Monate und ein krankheitsfreies Ueberleben bei 5 Jahren von 35-50% ergeben. Allerdings haben diese Dosiserhöhungen auch eine höhere Komplikationsrate zur Folge, insbesondere bei Patienten höheren Alters.

Deshalb sind mit steigendem Alter des Patienten (das mittlere Alter der AML-Patienten liegt bei 55 Jahren !) Dosisanpassungen in Betracht zu ziehen, die vornehmlich in der Phase der Intensivierung angebracht sind. Jenseits einer (biologischen) Altersgrenze von 65-70 Jahren wird der Nutzen intensiver Chemotherapien fragwürdiger, da mit steigendem Alter ein immer grösserer Teil der Patienten an den Folgen der Induktions- oder Konsolidationstherapie (namentlich an der Unterdrückung der normalen Blutbildung) erliegen.

Eine Ausnahme von dieser Gesetzmässigkeit stellt die „Promyelozyten-Leukämie“ dar, eine seltene Sonderform der AML. Grund dafür bildet die Entdeckung, dass die leukämischen „Promyelozyten“ durch einen Abkömmling des Vitamins A zur Ausreifung gebracht werden können, wodurch ein Grossteil der Komplikationen der Induktions- und Konsolidationstherapien verrmieden werden kann. Nicht nur werden dadurch (und weitgehend altersunabhängig) in über 80-90% Remissionen erreicht, es werden zusätzlich die Remissionsdauer und die Ueberlebenszeit signifikant verbessert. Allerdings muss solche Vitamin-A-Behandlung in jedem Fall auch durch Chemotherapie-Zyklen ergänzt werden, um diese Resultate zu erreichen.



Erstbehandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL)

Die seit vielen Jahren eindrücklich guten Resultate der ALL-Therapie des Kindes konnten bis heute bei Erwachsenen nur punktuell nachvollzogen werden. Tatsächlich ist mit steigendem Alter eine kontinuierliche Abnahme der Remissionshäufigkeit (von > 95% bei unter Zehnjährigen hin zu 60% bei über Fünfzigjährigen) festzustellen. Dies ist teilweise durch die Zunahme tödlicher Komplikationen während der Induktions- und Konsolidationsbehandlung zurückzuführen. Vorallem aber sind mit steigendem Alter mehr prognostisch ungünstige Störungen der Chromosomen und prognostisch schlechtere, sehr unreife Unterformen der ALL (Prä-Prä-B-Zell- oder Prä-T-Zell-ALL) zu beobachten, welche die Remissionshäufigkeit wie die Remissionsdauer negativ beeinflussen.

Bei der Erstbehandlung der ALL bilden Cortison-Abkömmlinge in Kombination mit Vincristine nach wie vor das Rückgrat der Induktion. Sie werden in der Regel ergänzt durch ein Antracyclin (Daunorubicin) und L-Asparaginase. Mit diesem Behandlungsschema erreichen 70-80% der Erwachsenen eine Remission. In den letzten Jahren sind für die einzelnen Unterformen der ALL zum Teil individualisierte, verstärkte Induktionstherapien eigeführt worden, die eine Verbesserung der Ergebnisse erwarten lassen.

Einer frühzeitigen Postremissionstherapie kommt eine gesicherte, wichtige Bedeutung zu, ohne welche die meisten Patienten rasch Rückfälle erleben. Dazu wurden in letzter Zeit zunehmend intesivere Konsolidationen angewandt. Weit mehr als bei der AML hat sich bei ALL-Therapie das Konzept einer Risiko-adaptierten Induktions- und Konsolidationstherapie durchgesetzt. Die Einteilung in verschiedene Untergruppen der ALL (T-, B- und 0-ALL), ihr mittels Immunphänotypisierung charakterisierter Reifegrad und der systematische Einbau der Chromnosomen-Analyse in die initiale Diagnostik haben dazu geführt, dass heute vielerorts unterschiedlich starke Induktionen und unterschiedliche Postremissions-Strategien angewandt werden.


Stellung der Knochenmark- oder Stammzell-Transplantatiom

Als Postremissionstherapie hat die Knochenmark- oder Stammzelltransplantation zweifellos das höchste kurative Potential. Ihr Nachteil liegt darin, dass sie durch eine höhere Rate schwerer Frühkomplikationen belastet ist. Bei allogenen Transplantationen (Spender ist ein Geschwister oder ein genügend gut übereinstimmender Freiwilliger) liegen die letalen Frühkomplikationen im Bereich von 20%, bei freiwilligen Fremdspendern gar noch höher.

Das Risiko tödlicher Frühkomplikationen nimmt mit steigendem Alter stetig zu, weshalb die Indikation zur allogenen Transplantation bei über 40-50-Jährigen mit grosser Vorsicht gestellt wird. Bei jüngeren Patienten mit AML oder ALL mit prognostisch sehr ungünstiger Chromosomen-Störung ist die Vorname der Transplantation nach Abschluss der Induktionsbehandlung als die längerfristig bestmögliche Intensivierungstherapie weitgehend anerkannt. Kommt es nach rein konventionellen Therapien zu einem Krankheitsrückfall, so ist die Transplantation beim Erwachsenen die einzige kurative Behandlungsmöglichkeit, wenn auch die Heilungschancen deutlich geringer sind (25-30%, verglichen mit 50-70% in erster Remission).
Bei moribunden, „austherapierte“ Patienten ist eine Transplantation nicht sinnvoll.

Da nur 30% der Leukämie-Patienten über einen genügend übereinstimmenden (HLA-identischen) Familienspender verfügen, musste für den Grossteil der Patienten andere Intensivierungstherapien entwickelt werden. In verschiedenen Studien wurde gezeigt, dass statt der Stammzellen eines anderen Menschen auch Patienten-eigene Stammzellen für den Wiederaufbau der Blutbildung nach intensivierten Behandlungen in Frage kommen können (sog. Autologe Stammzell-Transplantation). Da diese Art der Transplantation eine deutlich geringere Frühmortalität aufweist als die allogene Form, sind die Chancen eines leukämiefreien Zustandes während den ersten Jahren nicht verschieden von denjenigen nach allogener Transplantation. Weil die autologe Transplantation nicht auf einen übereinstimmenden Spender angewiesen ist und auch in höherem Alter erfolgreich angewandt werden kann, hat diese Form der Intensivierungstherpaie eine zunehmende Verbreitung gefunden. Langfristige Vergleichsstudien fehlen allerdings noch.